Chaque printemps, la fonte des neiges remplit les lits des rivières et ouvre la voie du retour pour les saumons après une vie passée à nager dans les océans. Dans Upstream, chaque joueur contrôle un banc de saumons remontant le courant pour aller pondre là où ils sont nés. Au cours de leur périple, ils doivent éviter les ours affamés, les redoutables oiseaux de proie et les pêcheurs patients afin de survivre. Ce ne sont pas les seuls dangers, car à chaque manche la force du courant fait reculer certaines portions de la rivière, rendant la progression impossible pour certains poissons. La partie se déroule en manches. À chaque manche, chaque joueur répartit cinq points entre ses jetons saumon pour les déplacer, soit en nageant, soit en sautant à travers la rivière composée de tuiles hexagonales. À la fin de la manche, les portions les plus basses de la rivière sont retirées du jeu, ainsi que les saumons qui s’y trouvent, puis trois nouvelles tuiles sont ajoutées en amont. La partie se termine lorsque tous les saumons sont soit éliminés, soit arrivés sur la zone de frai à l’extrémité de la rivière. Les joueurs marquent alors des points selon le nombre de saumons arrivés et leur ordre d’arrivée. Celui qui totalise le plus de points remporte la partie.