Pandemic Legacy est un jeu coopératif de campagne, avec une histoire globale jouée sur 12 à 24 parties selon les performances de votre groupe. Au départ, il fonctionne de manière très proche du Pandemic de base : une équipe de spécialistes lutte contre la montre pour parcourir le monde, traiter les foyers de maladies et découvrir des remèdes aux quatre fléaux avant qu’ils ne deviennent incontrôlables. À son tour, un joueur dispose de quatre actions pour se déplacer de différentes façons, parfois en défaussant une carte, construire des structures comme des centres de recherche, soigner des maladies en retirant des cubes, échanger des cartes ou découvrir un remède en défaussant cinq cartes de la même couleur dans un centre de recherche. Chaque rôle possède des capacités spéciales. Après les actions, le joueur pioche deux cartes, pouvant inclure des épidémies qui ajoutent des cubes et déclenchent des flambées, augmentant aussi le niveau de panique des villes concernées. Chaque mois offre deux tentatives pour remplir ses objectifs. Une réussite permet d’avancer immédiatement, un échec donne une seconde chance avec plus de soutien. La campagne introduit de nouvelles règles et impose parfois des modifications permanentes du matériel. Les personnages peuvent évoluer, subir des effets négatifs, voire être définitivement perdus.