Witness se déroule dans l’univers de Blake et Mortimer, une série de bandes dessinées belges créée dans les années 1940 par Edgar P. Jacobs. Le jeu se joue exclusivement à quatre joueurs, chacun incarnant l’un des quatre personnages, avec pour objectif de résoudre des mystères ou des crimes en partageant des informations, mais selon des règles de communication très contraignantes. Witness propose soixante-quatre affaires à élucider. Chaque enquête débute par une scène explicative, sous forme de texte, d’image ou des deux, présentée au groupe. Ensuite, chaque joueur consulte son carnet personnel pour prendre connaissance d’indices connus uniquement de son personnage. L’ordre et le sens de transmission des informations sont déterminés aléatoirement, et les joueurs ne peuvent communiquer que de manière indirecte, en chuchotant ou en relayant des informations reçues, ce qui rend la coopération volontairement maladroite. Après plusieurs échanges, la conclusion de l’affaire est révélée, parfois accompagnée de nouveaux éléments. Chaque joueur répond alors individuellement à trois questions. Le groupe marque un point par bonne réponse, pour un score final allant de zéro à douze.