De nombreuses années après son affrontement avec Van Helsing, Dracula débarque à nouveau à Whitby, en Angleterre. Les habitants, terrifiés, font appel au célèbre chasseur de vampires, le professeur Van Helsing. Réussira-t-il à vaincre Dracula avant que celui-ci ne transforme tous les citoyens en vampires ? Dans Dracula vs Van Helsing, chaque joueur incarne l’un des deux protagonistes. Van Helsing l’emporte s’il parvient à retirer tous les points de vie de Dracula. Dracula gagne s’il transforme les quatre habitants d’un même quartier en vampires. La partie se joue en un maximum de cinq manches. À chaque tour, les joueurs (en commençant par Dracula) piochent une carte, puis choisissent de la défausser ou de l’échanger avec une des cinq cartes de leur présentoir, activant ainsi l’effet de la carte défaussée. Il existe huit types de cartes, chacun avec son propre effet. À la place, un joueur peut décider de mettre fin à la manche si au moins six cartes sont dans la défausse. L’adversaire joue alors un dernier tour avant de passer au décompte. À la fin d’une manche, les cartes des deux joueurs sont comparées quartier par quartier. Si Dracula a la valeur la plus haute, un habitant est converti ; si c’est Van Helsing, Dracula perd un point de vie. Si une des conditions de victoire est remplie, la partie se termine immédiatement.